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Descendiente del Marqués de Santillana, Iñigo López de Mendoza. Cultísimo y de una formación excelente, estuvo al servicio de Carlos V y no siempre le fueron buenos sus encargos en Inglaterra, en Venecia, en Italia. Representó al Emperador en el Concilio de Trento y fue luego gobernador imperial en Siena y embajador en Roma.
Vuelto a España ocupó varios cargos y tuvo tiempo para diversos escritos, el más importante de ellos "La guerra de Granada". De sus correrías y viajes le quedaron documentos y colecciones valiosas de manuscritos, como la colección de manuscritos griegos que regaló a Felipe II para el Escorial.
Felipe II más adelante le envió como su representante en el Reino de Aragón, cargo difícil en el que no tuvo éxito. Perdió la benevolencia del monarca por un incidente con un caballero y estuvo preso un tiempo en Castilla, hasta que fue desterrado a Granada, donde se dedicó al cultivo de las letras con una erudición portentosa.
Durante mucho tiempo se le tuvo por autor del Lazarillo de Tormes, tesis no inverosímil, pero de dudosa veracidad. Escribió poemas que merecieron las mejores alabanzas de Lope de Vega. Su inmensa biblioteca fue legada al Monarca para el Escorial.
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